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Riccardo	Inserito il 21/06/2004
	Re: Gene tir8 Prof. Alberto Mantovani Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri e Università degli Studi di Milano Il funzionamento del sistema immunitario dipende dal funzionamento appropriato di complessi sistemi di comunicazione. Le citochine costituiscono delle "parole" scambiate fra i vari componenti del sistema immunitario, costituendo così un sistema di comunicazione di importanza fondamentale in condizioni normali e patologiche. In particolare, le citochine dette infiammatorie giocano un ruolo importante in malattie immunoinfiammatorie quali l'artrite reumatoide o le malattie infiammatorie intestinali, morbo di Crohn e colite ulcerosa. La scoperta del ruolo fondamentale delle citochine nelle malattie immunoinfiammatorie ha aperto la strada all'uso di strategie anti-citochine quali approcci terapeutici innovativi. Così, ad esempio, la scoperta del ruolo di TNF e di IL-1 (Interleuchina-1) nell'artrite reumatoide e nel morbo di Crohn, hanno consentito l'introduzione in questo tipo di patologie di farmaci biotecnologici che inibiscono queste citochine. Il nostro laboratorio da lungo tempo è interessato ai sistemi di regolazione delle citochine infiammatorie, e ha contribuito a identificare nuove molecole e nuovi paradigmi importanti per comprendere il funzionamento del sistema. Alcune di queste si sono candidate come strategie terapeutiche innovative. In questo contesto generale, circa sei anni fa abbiamo scoperto un nuovo recettore appartenente alla famiglia dei recettori di interleuchina-1. Lo abbiamo scoperto inizialmente utilizzando tecniche bioinformatiche che consentono di identificare sequenze di DNA con caratteristiche particolari nelle banche dati. Come si dice in gergo, abbiamo "clonato" questo recettore e lo abbiamo chiamato TIR8. Per molto tempo non siamo riusciti a capire la funzione di TIR8, in quanto non riuscivamo a identificare un ligando (il ligando è un po' la chiave che apre la serratura costituita dal recettore) che si legasse a TIR8. Allo scopo di definire chiaramente quale fosse la funzione di TIR8, abbiamo costruito degli animali geneticamente modificati. Questo sforzo è stato condotto dalla Dr.ssa Cecilia Garlanda presso l'Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, e dal Prof. Emilio Hirsch presso l'Università degli Studi di Torino. Abbiamo così generato dei topi in cui il gene di TIR8 era stato inattivato e ci siamo quindi chiesti se questi animali presentassero alterazioni. Il grande sforzo condotto in questi sei anni è stato premiato. Infatti, abbiamo scoperto che la molecola TIR8 costituisce una sorta di freno che controlla le risposte infiammatorie in particolare nei distretti mucosali. Infatti, abbiamo scoperto che TIR8 è acceso in particolare nelle cellule epiteliali che rivestono alcuni organi, come l'intestino, il polmone. Inoltre, con grande sorpresa, ci siamo accorti che TIR8 è presente ad alti livelli in altri organi quali il rene. Inoltre, abbiamo scoperto che il gene TIR8 è espresso in cellule sentinella che vengono chiamate cellule dendritiche. Queste cellule sono fondamentali per attivare e regolare la risposta immunitaria. Esse infatti riconoscono la presenza di microbi e allertano in modo adeguato il sistema immunitario. Avendo identificato dove è acceso il gene TIR8, i nostri studi si sono focalizzati su organi quali l'intestino, che promettevano di chiarire la funzione di questa molecola. Abbiamo così scoperto che TIR8 agisce come una sorta di freno, impedendo l'eccessiva attivazione delle cellule sentinella, le cellule dendritiche, e della mucosa intestinale in contatto con agenti microbici. E' il caso di ricordare che il nostro intestino contiene enormi quantità di batteri la cui funzione è essenziale per la vita. Con la flora batterica è però essenziale avere un rapporto equilibrato. I dati ottenuti hanno mostrato che in assenza di TIR8 gli animali sono orientati a sviluppare risposte infiammatorie eccessive a livello intestinale. TIR8 costituisce dunque un gene fondamentale nel regolare le eccessive risposte a livello intestinale, e forse anche in altri distretti anatomici. Che conseguenze e che implicazioni può avere questo per la patologia umana? Quello che sappiamo a tutt'oggi è che il gene TIR8 è molto simile nel topo e nell'uomo. Siamo perciò fiduciosi che i risultati ottenuti nel topo siano applicabili all'uomo. Stiamo perciò studiando l'accensione di TIR8 in campioni di mucosa intestinale umana. Inoltre, abbiamo iniziato a esplorare la possibilità di regolare la funzione di TIR8. Vorremmo insomma trovare dei pedali che consentano di schiacciare il freno TIR8 e bloccare così le risposte infiammatorie eccessive, causa di malattia.
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