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Giovanni	Inserito il 04/09/2005
	Curare con il calore: l'ipertermia o L' IPERTERMIA è una metodica terapeutica che utilizza diverse tecnologie per ottenere un innalzamento artificiale delle temperatura a livello di determinati organi e tessuti o, in alcuni casi, dell'intero organismo. L' IPERTERMIA come metodo per la cura dei tumori ha una storia molto lunga: tentativi di trarre vantaggio dal punto di vista clinico dagli effetti antitumorali della febbre sono stati inizialmente fatti utilizzando sostanze ad azione pirogena, in grado cioè di provocare reazioni febbrili, nei paziente neoplastici. Negli anni '70 il Prof. Harry Le Veen ha poi approfondito i meccanismi fisiologici innescati dal trattamento con il calore, mettendo tra l'altro a punto i primi macchinari a radiofrequenza per il trattamento loco-regionale di profondità. Recenti studi clinici hanno definitivamente confermato l'efficacia dell' IPERTERMIA nel determinare regressione tumorale, da sola o in associazione ai trattamenti convenzionali (radioterapia e chemioterapia). La risposta delle cellule tumorali al calore è legata sia a fattori cellulari che alle caratteristiche dell'ospite. Quando le cellule neoplastiche sono sottoposte a temperature elevate (43-44 °C) esse subiscono un danno irreversibile, in maniera tempo e dose dipendente, legato ad una riduzione dell'efficacia dei sistemi riparativi normalmente presenti a livello cellulare. A 43-44°C la maggior parte delle cellule tumorali tende a morire, mentre la maggior parte delle cellule sane tende a sopravvivere: questa è la base fisiologica dell'efficacia terapeutica dell'ipertermia. La maggior sensibilità della cellula tumorale al calore dipende in parte dalle proprie caratteristiche genetiche e in parte dal microambiente in cui la cellula tumorale viene a trovarsi. La neo-vascolarizzazione, cioè la formazione di nuovi vasi sanguigni man mano che il tumore si accresce, è infatti insufficiente e ciò determina a livello cellulare una combinazione di basso pH, scarsa presenza di ossigeno, carenza di zuccheri e di altri elementi nutritivi. La cellula maligna che cresce a distanza dai capillari non viene perciò raggiunta dai farmaci chemioterapici somministrati per via sistemica (che tendono invece ad accumularsi preferenzialmente nei tessuti sani ben vascolarizzati), è relativamente resistente alle radiazioni ionizzanti utilizzate in radioterapia (che necessitano per agire di un ambiente ben ossigenato) ma è estremamente sensibile al danno termico. L'IPERTERMIA attiva, soprattutto nelle cellule tumorali geni che a loro volta codificano per proteine, note con il nome di caspasi, in grado di attivare il meccanismo del suicidio cellulare. In altri termini il calore induce il fenomeno di morte cellulare noto come apoptosi, parola greca che indica la caduta delle foglie in autunno. E ‘ stato ampiamente dimostrato, dapprima su linee cellulari tumorali coltivate in vitro e successivamente nell'animale e nell'uomo, come l'uso di IPERTERMIA provochi l'induzione di apoptosi in un elevato numero di tali cellule. Tale fenomeno è incrementato dalla contemporanea somministrazione di alcuni farmaci chemioterapici (ad esempio ciclofosfamide, bleomicina, ecc.) che possono pertanto essere vantaggiosamente associati con un incremento dell'efficacia del meccanismo di distruzione delle cellule tumorali. MODIFICAZIONI INDOTTE DAL CALORE DISTRUZIONE CELLULE TUMORALI INDUZIONE RISPOSTA IMMUNITARIA DISTRUZIONE DEL MICROCIRCOLO TUMORALE RUOLO TERAPEUTICO DELL' IPERTERMIA CHEMIO e RADIOSENSIBILIZZAZIONE KILLING CELLULARE DIRETTO INDUZIONE APOPTOSI ESOCITOSI LISOSOMIALE MACROFAGICA ATTIVITA' ANTIVIRALE Dal punto di vista tecnico il riscaldamento dei tessuti può essere ottenuto con diverse metodiche. Nella pratica clinica vengono oggi principalmente utilizzate le seguenti metodiche: • apparecchiature a radiofrequenze (13.56 MHz) in grado di ottenere un riscaldamento ottimale dei tessuti profondi. Vengono utilizzate per il trattamento localizzato di tutte le forme tumorali solide, primitive o metastatiche. • apparecchiatura di tipo capacitivo (Tecar terapia) utilizzata per il trattamento di localizzazioni superficiali (cutanee, sottocutanee, linfonodali, ecc.) e per il trattamento intrarettale dell'ipertrofia prostatica benigna o delle neoplasie prostatiche localizzate. • apparecchiatura a raggi infrarossi di tipo A per il trattamento total-body nelle forme disseminate • apparecchiatura di perfusione ipertermico-antiblastica per il trattamento delle localizzazioni peritoneali multiple (carcinosi peritoneale). Come precedentemente accennato l' IPERTERMIA può in molti casi essere vantaggiosamente associata alla chemioterapia ed alla radioterapia. IPERTERMIA E RADIOTERAPIA L'utilizzo concomitante di IPERTERMIA e radioterapia potenzia l'effetto della radiazioni ionizzanti con meccanismo: superaddittivo, cioè con un sommarsi degli effetti maggiore di quanto atteso dall'applicazione indipendente dei due trattamenti. Tale potenziamento è massimo se i due trattamenti vengono somministrati entro un breve intervallo di tempo. complementare in quanto le cellule radioresistenti sono normalmente sensibili alla terapia con il calore. Numerosi trials clinici hanno documentato un incremento di risposte complete di circa 1.5/2 volte nel trattamento associato delle recidive locali di carcinoma mammario, delle metastasi linfonodali di neoplasie del distretto testa-collo e delle metastasi cutanee, sottocutanee e linfonodali di melanoma. Promettenti sono anche i risultati ottenuti dall'associazione di radioterapia e IPERETERMIA nell'impiego neoadiuvante (cioè prima dell'intervento chirurgico, con l'obbiettivo di favorirne la radicalità) nei tumori del retto e della mammella. IPERTERMIA E CHEMIOTERAPIA Quando le cellule sono esposte ai farmaci in condizioni di IPERTERMIA esse reagiscono molto spesso in maniera diversa rispetto a quanto avviene a 37°C. I farmaci il cui effetto è soprattutto di tipo chimico (non coinvolge cioè sistemi enzimatici) sono generalmente più efficaci alle elevate temperature. I processi di alchilazione del DNA o la conversione da una forma inattiva a una forma attiva avvengono più facilmente alle alte temperature. Anche il pH cellulare può influenzare l'attività dei farmaci. Su tali osservazioni si basano le metodiche di chemio-ipertermia locoregionale associata a riduzione del flusso sanguigno (chemioembolizzazione epatica, stop flow , ecc.) Tutti questi elementi portano alla conclusione che, per combattere efficacemente contro la malattia neoplastica tutte le terapie in grado di provocare apoptosi devono essere utilizzate nell'intento di distruggere il maggior numero possibile di cellule tumorali, sostenendo nel contempo la funzione del sistema immunitario. Particolarmente efficaci risultano infatti le combinazioni di IPERTERMIA, radio e/o chemioterapia e immunoterapia (IL-2,
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