L'ipertermia è il futuro dell'oncologia, ipertermia e citotossici in liposomi
L'ipertermia, con l'avvento di nuove apparecchiature più performanti, si propone oggi, in patologie selezionate, come possibile scelta terapeutica in campo oncologico, non come alternativa, ma in associazione con le terapie tradizionali (chemioterapia e radioterapia).
Attraverso l'uso di campi elettromagnetici a radiofrequenza, focalizzati da apposite antenne (Ipertermia transcutanea loco-regionale), l'organo bersaglio è riscaldato fino ad una temperatura vicina o superiore ai 43° C, per circa 60 minuti. Il trattamento, cioè il riscaldamento alle temperature suddette, può essere eseguito più volte, secondo i protocolli, ma generalmente non viene ripetuto più di tre volte alla settimana, per evitare il fenomeno della termotolleranza, cioè la maggiore resistenza cellulare al calore nelle 48 ore successive alla terapia (46).
E' possibile anche, con apparecchiature differenti, riscaldare tutto l'organismo (Ipertermia corporea totale) (54) o direttamente le lesioni tumorali, introducendo appositi aghi, sotto guida ecografica, per via transcutanea (Ipertermia interstiziale).
L'interesse dell'Ipertermia in oncologia è andato crescendo, in questi ultimi anni; è stato, infatti, dimostrato che la radioterapia e la chemioterapia, se utilizzate in associazione con trattamenti di Ipertermia, possono avere, a parità di dose, una maggiore efficacia o conservare la stessa efficacia, a dosi inferiori.
Il calore potenzia gli effetti della radioterapia e della chemioterapia sul tumore, senza aumentare gli effetti collaterali (cioè gli effetti debilitanti su tessuti ed organi sani derivanti dalla citotossicità della chemioterapia e radioterapia), permettendo un significativo miglioramento nel controllo della crescita tumorale.
Ciò è reso possibile dalle caratteristiche della neovascolarizzazione tumorale: i vasi tumorali, infatti, privi dell'impalcatura muscolare; non consentono, per mancanza di elasticità, quella vasodilatazione fisiologica che permette un'adeguata dissipazione del calore introdotto. In altri termini, il calore rimane intrappolato nelle lesioni tumorali generando morte cellulare. L'effetto di necrosi avviene per inibizione dell'attività di riproduzione delle cellule neoplastiche, con meccanismo di apoptosi (rottura del DNA) sulle cellule neoplastiche quiescenti, che appaiono particolarmente sensibili alle alte temperature (7).
Il fenomeno bene s'integra con l'azione delle terapie convenzionali (chemio e radioterapia) che espletano la loro azione citotossica sulle cellule in attiva proliferazione.
Un altro considerevole vantaggio dell'Ipertermia è costituito dal fatto che la reattività immunitaria del malato tumorale, solitamente depressa dalla malattia stessa e/o dalle cure messe in atto per controllarla, viene potenziata dall'Ipertermia: questa, mimando il meccanismo di difesa fisiologica rappresentato dalla febbre, provoca la liberazione di sostanze immunoregolatrici (citochine), le quali hanno effetto protettivo per l'organismo del malato.
La sinergia, quindi, dei trattamenti combinati di Ipertermia + Chemio, Radioterapia (17) o Immunoterapia (31) può consentire il raggiungimento dello stesso risultato, utilizzando le terapie convenzionali a dosaggi ridotti, con conseguente riduzione dei loro, spesso pesanti, effetti collaterali (11).
Non va infine dimenticato che, in fase preoperatoria, l'applicazione dell'ipertermia può ridurre la massa tumorale, facilitando l'opera del chirurgo e consentendo a volte interventi anche in casi che ad una prima valutazione vengono giudicati inoperabili.
Le proprietà terapeutiche del calore erano già conosciute nel passato: l'uso dei ferri caldi nella cura del cancro è riportato Da Galeno ed Ippocrate e n'esistono tracce anche nel 2000 avanti Cristo.
Coley nel 1983 provò ad iniettare tossine batteriche per ottenere elevati stati febbrili in pazienti con tumori. Alcuni autori giapponesi sostengono che la bassa incidenza di alcuni tipi di tumori nella popolazione nipponica è determinata dall'uso continuo di bagni molto caldi.
La ricerca di nuove modalità di trattamento che avessero come caratteristica l'assenza pressoché totale di effetti collaterali, ha fatto rinascere l'interesse per l'ipertermia come modalità terapeutica antitumorale (19), a partire da ricerche di base sui meccanismi con cui il calore è in grado di uccidere le cellule tumorali o renderle più sensibili ad alcuni farmaci ed alle radiazioni (35, 36).
Negli anni '70 sono stati pubblicati numerosi studi biologici, che hanno meglio precisato gli effetti cellulari provocati dal calore (7,11).
Questi studi hanno confermato l'efficacia dell'ipertermia e dimostrato il vantaggio terapeutico derivante dall'associazione con radioterapia e la chemioterapia (14).
La sperimentazione clinica e l'avvio dei primi studi clinici randomizzati hanno portato alla formazione, in Europa, negli Stati Uniti ed in Giappone di società di ipertermia affiliate alle organizzazioni per la ricerca ed il trattamento del cancro.
A livello internazionale sono stati completati molti studi biologici sugli effetti del calore, nell'intervallo di temperature compreso tra 42 e 45 gradi C, in associazione con le radiazioni ionizzanti (35).
L'integrazione tra ipertermia e radiazioni trae origine dall'attivazione di due diversi fenomeni: il calore induce un effetto citotossico diretto, dovuto alle particolari condizioni ambientali delle cellule tumorali, caratterizzate da scarsa nutrizione per via vascolare, carenza di ossigeno ed aumentata acidità; in secondo luogo il calore induce un effetto radiosensibilizzante che consente di utilizzare l'ipertermia come terapia adiuvante per distruggere cellule tumorali radioresistenti.
I dati di laboratorio derivanti dalle evidenze sperimentali, hanno mostrato un incremento di efficacia, secondo i tipi tumorali e dei protocolli terapeutici, pari a circa una volta e mezzo a tre volte, rispetto alle sole radiazioni ionizzanti.
Dati interessanti provengono dai primi studi cimici sperimentali negli anni ottanta con più di 25.000 tumori trattati. Le evidenze raccolte dai protocolli iniziali Americani ed Europei, testimoniano che la combinazione di calore e radiazioni nel trattamento di carcinomi squamosi del collo (25), di melanomi, e di carcinomi della mammella (18), determina un miglioramento nel controllo locale della malattia.
L'interazione tra ipertermia e chemioterapia è più complessa ed è fondata su diversi meccanismi. Uno dei principali effetti del riscaldamento sembra essere l'aumento della permeabilità cellulare, che consente una maggiore possibilità di passaggio di farmaci all'interno della cellula (14).
Diversi studi hanno confermato l'efficacia dell'ipertermia su grossi tumori della zona addominale e pelvica
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