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Quei cancelli elettrici che regolano le cellule
Sono i canali ionici, che si aprono e chiudono in presenza di molecole di diverse dimensioni e carat
BIOLOGICAMENTE parlando, siamo fatti di cellule, geni e DNA. Ma molti nostri meccanismi sono «elettrici» e i canali ionici sono la loro componente fondamentale. Il 10 dicembre metà importo del premio Nobel 2003 per la chimica andrà a Roderick MacKinnon, 47 anni, per avere fatto luce "sulla struttura e il meccanismo dei canali ionici". I canali ionici sono proteine di membrana presenti in tutti gli organismi viventi, dai batteri all’uomo. Regolano il flusso degli ioni, che è alla base dei segnali elettrici nel sistema nervoso centrale, che controlla il ritmo del cuore e il rilascio di ormoni nel sangue. E fungono da cancelli tra spazio intra- ed extracellulare, aprendosi e chiudendosi a molecole di varie dimensioni cariche positivamente o negativamente, per mantenere la cellula in equilibrio con l'ambiente circostante. Nel 1952 gli scienziati inglesi Alan Hodgkin e Andrew Huxley descrissero per primi il flusso degli ioni sodio e potassio in risposta ai cambiamenti di potenziale di membrana, nell'assone del calamaro gigante, e fecero riferimento a strutture sconosciute, ipotetici trasportatori per mezzo dei quali gli ioni potevano passare selettivamente attraverso la membrana cellulare. Poi Hodgkin, con Richard Keynes, propose che gli ioni potassio attraversassero la membrana lungo una sorta di tunnel di cariche negative. Un'interpretazione più molecolare dei canali venne tracciata da Bertill Hille e Clay Armstrong negli Anni 60 e 70. Indipendentemente, i due scienziati suggerirono che questi "buchi o canali" fossero entità ben distinte dalla membrana cellulare, con funzioni di conduzione, selezione, apertura e chiusura. Hille e Armstrong non riuscirono a vedere gli ioni in azione ma registrarono la corrente elettrica che il passaggio degli ioni produceva; e quindi l'esistenza dei canali ionici fu messa in discussione.
Molte domande restarono in sospeso: come sono questi canali? come conducono gli ioni? come si regola la loro apertura e chiusura? Il viaggio di MacKinnon nel canale inizia a carriera già avviata. Decise, infatti, di dedicarsi alla ricerca di base dopo una laurea in medicina e diversi anni di clinica medica. Nel laboratorio di Christopher Miller alla Brandeis University (Boston) cominciò a interessarsi al meccanismo di selezione e apertura/chiusura del canale al potassio con misurazioni elettriche e per mutagenesi. Questi esperimenti furono cruciali per individuare una sequenza proteica ben specifica che concorre a formare il poro del canale, un codice comune a tutti gli organismi viventi. I dati di elettrofisiologia e biologia molecolare si consolidarono nel suo laboratorio di Harvard ma non diedero ancora risposte chiare alle domande lasciate in sospeso. MacKinnon, invece, voleva "vedere" il canale e ben presto capì che l'unica via da imboccare era la cristallografia ai raggi X, una tecnica che permette di «vedere» le strutture molecolari. Ma i canali ionici, essendo proteine di membrana, erano considerati dai cristallografi tra le molecole più difficili, se non impossibili, da cristallizzare. Nel 1996 MacKinnon accettò l'invito di spostarsi alla Rockefeller University (New York), che gli diede carta bianca sulla ricerca da perseguire e uno straordinario finanziamento, sostenuto anche dall'Howard Hughes Medical Institute. Solo un giovane collega lo seguì a New York. La moglie Alice, chimica, si unì al gruppo quasi per pietà! Il piccolo neo-laboratorio di neurobiologia molecolare e biofisica intraprese la laboriosa impresa di cristallizzare il canale al potassio, vagliando centinaia di cristalli prima di ottenere quello adatto all'analisi ai raggi X. Nel 1998 il lavoro di MacKinnon fu ripagato con la risoluzione atomica della struttura del canale al potassio dello «Streptomyces lividans». Cinquant’anni di studi furono confermati: la composizione atomica del canale al potassio smascherò la meravigliosa semplicità con cui la natura ha architettato il filtro selettivo. Ora si doveva capire perché lo ione potassio, e non il sodio, che è più piccolo e anch'esso carico positivamente, è "selezionato" dal canale. L'entusiasmo di questa prima occhiata ha avviato una serie di straordinarie tappe tuttora in corso nel laboratorio, nel frattempo cresciuto, di MacKinnon. Nel 2002 un miglioramento della risoluzione atomica ha spiegato il meccanismo di idratazione e deidratazione dello ione potassio, e cioè come fa il canale ad aprire le porte soltanto all'ospite gradito, il potassio, e non al sodio, nonostante questo sia più piccolo. Le pareti del filtro, una sorta di tubo molecolare, presentano atomi di ossigeno posizionati in modo simile a quello degli ossigeni delle molecole di acqua che normalmente coordinano il potassio. Il lasciapassare è dato solo allo ione potassio poiché è l'unico che si trova alla giusta distanza dagli ossigeni della proteina, dopo aver subito un processo di deidratazione all'entrata del canale. Quindi, in questa fase di identificazione, il sodio, essendo più piccolo, non viene riconosciuto. Questa soluzione del filtro selettivo è stata ritrovata, con sorpresa, anche in un secondo canale, quello al cloro, di gran lunga più intricato di quello al potassio. La conoscenza di una struttura molecolare può facilitare il disegno razionale di farmaci specifici. Considerando la loro ubiquità, è facile predire che in molte malattie si troveranno mutazioni nei canali ionici.
Fonte: (03/12/2003)
Pubblicato in Biochimica e Biologia Cellulare
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