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Prevenzione/diagnosi precoce del tumore polmonare
All’inizio del ‘900 il cancro polmonare era considerato una malattia rara. Oggi, dopo cento anni, tra tutti i tumori vanta il triste primato di mortalità: è già stata superata la soglia del mili
All’inizio del ‘900 il cancro polmonare era considerato una malattia rara. Oggi, dopo cento anni, tra tutti i tumori vanta il triste primato di mortalità: è già stata superata la soglia del milione di morti/anno nel mondo. Si prevede che nel 2020 ci saranno 10 milioni di morti/anno. Nei paesi occidentali è il tumore che uccide di più: si muore di più di tumore polmonare da solo, che di tumore della mammella, dell’intestino e della prostata messi insieme. Nei paesi in via di sviluppo comincia a diventare un problema diffuso. E’ causato per l ‘ 85% dei casi dal fumo di sigaretta ; anche il fumo passivo è responsabile di una quota, seppur modesta , di tumori polmonari. Nonostante che ormai il nesso di causalità tra fumo di sigaretta e cancro polmonare sia ampiamente dimostrato, esiste una notevole resistenza tra i fumatori a smettere di fumare. In particolare nelle statistiche dei paesi occidentali oggi si osserva una lieve flessione nel numero di fumatori maschi, un costante aumento nel numero di fumatrici, una vasta diffusione dell’abitudine tabagica tra giovani e giovanissimi.
Questi dati correlano bene con l’aumento costante del tumore polmonare e della BroncoPneumopatia Cronica Ostruttiva ( bronchite-enfisema) nelle donne. Sembra anche che la suscettibilità delle donne al cancro polmonare e alla BPCO sia maggiore rispetto agli uomini, ma per questo dato non si sono trovate ancora delle cause chiaramente dimostrabili, e non è concordemente accettato.
Da parte dei vari governi (Usa, Europa etc.) si sta cercando di attuare delle campagne di disassuefazione dal fumo ( prevenzione primaria), ma i risultati sono molto deludenti, ed anche se fossero migliori, dal momento che i rischi legati al fumo si mantengono per almeno tredici anni dalla sua sospensione, ciò rappresenterebbe una soluzione in prospettiva del problema, ma per gli ex fumatori con danni già conclamati, il problema si manterrebbe invariato.
Rispetto agli altri tumori, nei quali la prognosi negli anni è in vario modo migliorata, nel tumore polmonare non è sostanzialmente cambiato nulla negli ultimi 30 anni: la sopravvivenza a 5 anni era intorno al 10% negli anni ’70; è sempre del 10% oggi. Questo dato sconfortante ci porta a riflettere.
Non è possibile che un tumore, di cui si conosce la causa principale, il fumo, venga lasciato indisturbato a crescere fino a quando manifesta i primi sintomi, ed a quel punto, è troppo tardi per intervenire! Non serve andare dal medico quando ormai “i buoi sono scappati”, bisogna farlo prima!
Il tumore polmonare quando manifesta i primi sintomi è abitualmente già inoperabile, e dal momento che la terapia chirurgica è la terapia principe, persa questa opportunità, la prognosi peggiora radicalmente. Questo spiega una prognosi così infausta per questa malattia.
Negli anni ’50 si è cominciato ad affrontare i primi tentativi di screening del tumore polmonare, ma soltanto verso la fine degli anni ’70 sono stati fatti quattro grossi studi randomizzati, controllati, 3 americani, 1 europeo, per dimostrare la validità dello screening del cancro polmonare: il protocollo stabiliva di eseguire Rx del torace e citologia dell’espettorato periodicamente nel braccio di studio, contro un solo Rx torace iniziale e finale nel braccio di controllo.
Purtroppo da tali studi non è arrivata la risposta attesa: la mortalità tra braccio di studio e braccio di controllo era uguale. Questa conclusione deludente ha determinato la fine dello screening del tumore polmonare.
Ma successivamente, negli anni ’90, questi studi sono stati ripresi, e rivalutati: sono emersi diversi punti critici. Intanto la tecnologia radiologica era andata avanti, l’Rx del torace era stato superato dalla TAC; la biologia del tumore polmonare è stata approfondita; la genetica dei tumori in generale, e quella del polmone in particolare hanno fatto grossi passi avanti, quindi è stata sentita l’esigenza di ritentare quella che sembra la via maestra, per sconfiggere il cancro: lo screening.
Ma allora perché lo screening nel tumore polmonare?
Principalmente perché, come già detto prima, se si aspettano i sintomi la malattia è già in stadio avanzato. Ma c’è ancora di più. La storia naturale del tumore polmonare ci dice che questo impiega circa 10 anni a percorrere i suoi diversi step ( metaplasia squamosa, displasia lieve, moderata, severa, carcinoma in situ, cancro microinvasivo, cancro invasivo). Oggi la tecnologia ci consente di vedere tutte queste lesioni precancerose nei tumori centrali ( il 60% dei tumori polmonari in Italia sono centrali): si tratta del broncoscopio ad autofluorescenza, un apparecchio endoscopico, (cioè che vede dentro i bronchi) che sfruttando le caratteristiche di fluorescenza del tessuto sano e patologico, riesce a vedere in verde il tessuto bronchiale sano, in rosso-bruno il tessuto metaplastico-displastico, in nero il tessuto tumorale vero e proprio( nero perché il tessuto canceroso assorbe tutte le lunghezze d’onda e non riflette alcuna luce).
Una volta individuata la lesione della mucosa bronchiale, a seconda del livello di reversibilità che questa ha raggiunto, si può fare l’exeresi chirurgica, la si può bruciare con un elettrocoagulatore o con altri mezzi, o seguire nel tempo, facendo soltanto sospendere al soggetto di fumare ( prevenzione secondaria).
La TAC spirale a bassa radiazione è una metodica radiologica che consente, con una quantità minima di radiazioni, simile a quella dell’ Rx standard del torace, di vedere delle lesioni polmonari di 3 mm di diametro ( mediamente i soggetti che arrivano alla nostra osservazione in ospedale perché sintomatici, hanno lesioni > 3 cm! : 2-4° stadio). Dimensioni di questo livello consentono diagnosi precoci, al 1° stadio ( la sopravvivenza a 5 anni al 1° stadio è intorno al 70%; al 4° stadio scende al 10%).
Dalla fine degli anni ’90 sono cominciati gli studi osservazionali con Tac spirale: sono stati fatti molti studi ( in Italia: Torino, Milano 1, Milano 2, Firenze), in tutto il mondo sono stati testati non meno di 30.000 soggetti ad alto rischio: forti fumatori (20 sig./die da almeno 20 anni; o ex fumatori da < di 10 anni ). I risultati finora hanno dato un alta percentuale di diagnosi al 1° stadio. Si è concluso recentemente in USA, presso l’NCI di Bethesda uno studio di fattibilità in preparazione di uno studio di grosse dimensioni, randomizzato, controllato, che dovrà stabilire l’ indicazione a fare screening nel tumore polmonare con TAC spirale a basso dosaggio. Nel frattempo l’ U.S.
Preventive Services Task Force (USPSTF), l’organo di controllo USA che in precedenza si era espresso contro l’opportunità di fare screening nel tumore polmonare, recentemente ha cambiato posizione: ” non ci sono dati sufficienti a favore dello screening del tumore polmonare, ma non ci sono dati sufficienti contro” (2004).
Osservazioni ormai storiche (1957) hanno consentito alla citologia dell’espettorato di fare la storia naturale della malattia soltanto con lo studio morfologico al microscopio ottico, con buone correlazioni tra quantità di sigarette e gravità delle alterazioni citologiche.
Oggi le conoscenze genetiche ci consentono di individuare le primissime lesioni cromosomiche e/o molecolari sia a livello locale nelle cellule bronchiali, che nel siero. I primi fenomeni osservati consistono in mutazioni, delezioni, polisomie cromosomiche delle cellule dell’epitelio bronchiale esposte ai carcinogeni del fumo. Non è ancora chiaro se tali modificazioni cromosomiche determinino anche delle alterazioni morfologiche cellulari. Altri successivi passaggi ( 10-20) sono necessari per il completo sviluppo di un tumore infiltrante, ma già dalle lesioni preliminari si può predire l’origine di una nuova neoplasia. Ci sono studi che dimostrano almeno 2 anni di predittività di queste lesioni.
Cioè si può sapere due anni prima che un soggetto farà un cancro polmonare dopo 2 anni !
Mettendo insieme un panel di marcatori genetici da testare sulle cellule dell’espettorato, e sul sangue periferico, è possibile stabilire quali soggetti presentano già quelle lesioni precoci che lasciate progredire porteranno alla formazione del tumore.
Ancora.
Negli anni ’50 è stata fatta un’osservazione molto interessante in un’ampia casistica di tumori del cavo orale: il tessuto intorno alla neoplasia presentava delle alterazioni precancerose di varia gravità, e le lesioni si riducevano via via allontanandosi dal tumore. Il fenomeno è stato definito “field of cancerization” (campo di cancerizzazione). Recentemente, diverse segnalazioni ci stanno portando a credere che la stessa situazione si verifichi nel tumore broncogeno.
Fino a poco tempo addietro, quando si ritrovava un tumore polmonare in un soggetto già operato per un precedente tumore polmonare, si considerava il secondo come metastasi del primo tumore.
Oggi, grazie alla genetica, si comincia a capire , che non si tratta dello stesso tumore, bensì di due differenti primitivi. D’altra parte diventa sempre più chiaro che se lo stimolo oncogenetico del fumo di sigaretta viene applicato a tutto l’albero bronchiale ( quando si aspira una boccata di fumo si vernicia di cancerogeni tutto l’albero bronchiale), se c’è la predisposizione genetica a sviluppare tumore, oggi degenera una cellula del lobo superiore del polmone dx, domani lo farà una del lobo inferiore del polmone sinistro.
Osservazioni recenti hanno messo in evidenza il fenomeno: soggetti seguiti con la broncoscopia ad autofluorescenza che presentavano un tumore in un bronco, una metaplasia in un altro bronco, una displasia severa in un altro ancora. Seguiti nel tempo, dopo l’exeresi chirurgica del tumore, la displasia diventava un carcinoma in situ, la metaplasia displasia moderata etc... In conclusione, il “field of cancerization” dimostra che lo stimolo del fumo distribuito a tutto l’albero bronchiale non produce solo un tumore, ma diverse altre alterazioni precancerose, che, se lasciate in sede, porteranno ad altre neoplasie. Infatti il secondo tumore ( sincrono), che prima veniva considerato una evenienza rara, oggi è stato trovato fino al 20% dei casi.
(Dimostrativo in questo senso, che nel prossimo congresso della European Respiratory Society che si terrà a Monaco di Baviera nel prossimo settembre 2006, tra i main topics troviamo:
“ recurrent and multiple NSCLC (non small cell lung cancer).
Come nel 10 % dei soggetti fumatori il fumo provoca il tumore polmonare, così nel 20% provoca la BroncoPneumopatia Cronica Ostruttiva (bronchite-enfisema), una malattia gravemente invalidante che conduce inesorabilmente all’insufficienza respiratoria, in netto aumento in tutti i paesi industrializzati, che assorbe una grossa fetta di risorse economiche sanitarie, che si avvia ad essere la 5° causa di morte nei paesi occidentali.
Normalmente è una malattia sottodiagnosticata, perché i primi sintomi ( tosse e facile affaticabilità all’esercizio fisico) sono considerati segni normali, perché molto diffusi tra i fumatori.
La connotazione fisiopatologica della BPCO è l’ostruzione bronchiale. Molte osservazioni recenti e meno attuali, concordano nell’aumentare di 5 volte il rischio di tumore broncogeno ai soggetti fumatori BPCO, cioè con ostruzione bronchiale, rispetto ai fumatori senza ostruzione bronchiale, a parità di consumo di sigarette.
Da tutti questi riscontri di letteratura medica internazionale, approfonditi in anni di studio, confermati dalla esperienza clinica pluridecennale evidence-based del fallimento delle attuali linee-guida internazionali sulla diagnostica e terapia del tumore polmonare, ne consegue un’ipotesi di lavoro che riunisce in un unico progetto tutte le suddette considerazioni.
Noi oggi del tumore polmonare conosciamo e possiamo vedere:
1) I fattori di rischio: fumo di sigaretta
2)Le condizioni aggravanti tali fattori di rischio: l’ostruzione bronchiale
3)Le condizioni genetiche predisponenti al tumore (il terreno predisposto)
4)Le alterazioni genetiche precoci predittive dell’inizio di oncogenesi
5)Le alterazioni cito-morfologiche bronchiali precoci predittive dell’inizio di oncogenesi
6)Le alterazioni macroscopiche precoci polmonari ( noduli polmonari di 3 mm )
Con tutte queste nuove conoscenze dovremmo continuare ad operare, fingendo di non saperle, seguendo le linee-guida internazionali, con i risultati fallimentari che vediamo da 30 anni, lasciando arrivare in ospedale pazienti sintomatici, già inoperabili, oppure operabili, ma con prognosi grave ?
Allora il nostro progetto:
soggetti di 50-74 anni;
fumatori di 20 sigarette/dì da almeno 20 anni, o ex fumatori da < di 10 anni;
senza storia di tumori maligni precedenti;
all’arruolamento, firmato il consenso informato, eseguono una spirometria, producono un espettorato indotto, e vengono prenotati per eseguire una Tac spirale del torace;
se uno dei tre esami (spirometria, citogenetica dell’espettorato, Tac spirale) risulta alterato, si propone la broncoscopia ad autoflorescenza. Se un soggetto presenta normali i tre esami preliminari, ma ugualmente chiede di eseguire la broncoscopia, la può eseguire.
I soggetti che presentano lesioni bronchiali precancerose, vengono trattati endoscopicamente e/o seguiti nel tempo. I soggetti che presentano alla Tac noduli > 5mm, vengono seguiti e rivisti a breve; se i noduli sono >10 mm si esegue la PET.
Gli esami vengono ripetuti ogni anno per tre anni consecutivi.
Obbiettivi dello studio:
1)ridurre la mortalità per cancro polmonare nell’area senese ( confronto col dato storico)
2)prevenire il tumore, trattando le lesioni precancerose
3)fare diagnosi precoce di tumore polmonare (1° stadio)
4)fare diagnosi precoce di ostruzione bronchiale ( prevenzione di BPCO)
5)studiare un panel di marcatori genetici (su espettorato e/o siero) predittivi di cancro polmonare da usare su larga scala in studi di prevenzione su fumatori sani.
Se e quando questo progetto sarà realizzato in una multicentrica nazionale, abbiamo buone speranze che allora sarà cominciata una strada nuova al tumore polmonare e questo non ci farà più la paura che ci fa adesso.
Buon viaggio a tutti noi.
ANGELO COLLODORO
Redazione (28/09/2005)
Pubblicato in Cancro & tumori
Tag:
diagnosi,
polmone
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