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World Community Grid ha completato la prima fase del FightAIDS@Home
Individuati un set di molecole in grado di bloccare la proteasi dell'HIV
Il World Community Grid ha già raggiunto una pietra miliare nel progetto FightAIDS@Home, completando la prima fase del programma, dopo che è stato lanciato nello scorso Novembre.
Il National Cancer Institute (NCI) gestisce un database di composti chimici, molti dei quali sono disponibili come campioni per test in vitro. Ci sono circa 230 mila composti in tutto. Da qualche parte in questo gigante set di molecole, ci possono essere una o più molecole 'guida' (lead) per nuovi inibitori della proteasi di HIV. Una molecola "lead" è simile al farmaco finale, solo che deve essere modificata per aumentarne la solubilità in acqua o bisogna diminuirne la tossicità. L'NCI ha realizzato un sottoinsieme di questo database che rappresenta la varietà chimica di tutte le molecole nel database. Questo subset è costituito da circa due mila composti chimici, ed è chiamato "Diversity Set".
Il genoma dell'HIV è costituita da quasi dieci mila basi che codificano per appena nove geni. Quando il virus infetta le cellule bersaglio, uno delle proteine virali usate per replicare il proprio genoma, introduce delle modifiche causando molte forme mutanti di HIV. Qualcuno di questi mutanti può essere più resistente ai farmaci usati per curare l'AIDS. Così è vitale che si scoprano nuovi farmaci più resistenti, che possano agire non solo sul virus Wilde Type (detto selvatico, la forma comune), ma anche sui mutanti farmaco-resistente.
Uno dei nove geni del genoma di HIV codifica per una proteina chiamata "Proteasi dell'HIV".
Una proteasi è una macchina molecolare che taglia le proteine. Quando l'HIV si replica, converte le sue istruzioni genetiche in una lunga catena di proteine, ma perchè il virus maturi correttamente, deve tragliare la poliproteina nelle diverse proteine. Se blocchiamo il sito d'attivazione della proteasi con una piccola molecola, possiamo fermare la maturazione del virus e prevenire che diventi quindi infettivo. Questo è esattamente come funziona un inibitore di proteasi.
Il primo passo del FightAIDS@Home è costituito nello screening delle circa 2000 molecole del "Diversity Set" del database del NCI contro 270 forme di proteasi di HIV selvatico e mutante, per scoprire potenziali nuovi leads ed infine nuovi farmaci. Abbiamo analizzato i risultati per il wild type e hanno confermato che i nostri "controlli positivi" (molecole che sapevamo si legassero con la proteasi di HIV) bloccano l'enzima virale, infatti, si uniscono fortemente con la proteasi confermando che lo screening virtuale ( virtuale perchè effettuato attraverso il computer) funziona. Questi controlli positivi includono inibitori di proteasi HIV clinici come Indinavir, Saquinavir e Ritonavir, che sono normalmente prescritti ai pazienti malati di AIDS. Abbiamo ordinato per punteggio i risultati del nostro screening virtuale ed hai chimici sintetizzatori veranno presentati le molecole migliori contro la proteasi virale perchè possano incorporare queste molecole "lead" nella progettazione di inibitori persino migliori rispetto ai farmaci clinicamente approvati ora.
Il prossimo passo è lo Stage 1b, che analizzerà 230 mila composti - l'intero database NCI - contro la proteasi solo della forma comune di HIV. Questo permetterà di validare non solo i risultati della fase precedente (Stage 1a), ma anche la metodologia di screening di un diverso subset di un più vasto database contro un target bersaglio. Si potranno anche scoprire nuovi composti contro la proteasi HIV, che non si sarebbero trovati usando solo il Diversity Set.
Si stà anche preparando uno secondo Stage, la quale sarà costituita da uno screening virtuale di librerie di composti progettati in collaborazione con chimici sintetizzatori contro un più ampio insieme di proteasi virali wilde type e mutanti, per trovare nuovi inibitori che funzionano contro non solo alle più comune forme di proteasi di HIV. In più, i miglior risultati dello Stage1b verranno analizzati con maggior dettaglio con questo più ampio insieme di enzimi virali.
Il progetto World Community Grid, di calcolo distribuito a permesso un livello di comprensione e di analisi del meccanismo di inibizione della proteasi virale che non sarebbe stato possibile in sua assenza. Più di 170 mila volontari hanno sfruttato il tempo e la potenza di calcolo inusata del proprio computer, permettendo di fare più di 2 quadrilioni di calcoli, molto più avanzati di quelli mai fatti prima.
Redazione (10/05/2006)
Pubblicato in Biochimica e Biologia Cellulare
Tag:
FightAIDS@Home,
world community grid,
wcg,
HIV
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