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1.2 Ruolo dell’enzima IDO nella tolleranza immunitaria

La regolazione della risposta immunitaria verso antigeni self o non self è un processo molto fine che coinvolge complessi meccanismi molecolari che a tutt’oggi ancora devono essere chiariti pienamente. La tolleranza immunologica è garantita da numerosi subsets di popolazioni cellulari che compongono il sistema immunitario, in particolare le cellule T regolatorie (Treg) e le cellule dendritiche regolatorie (DCreg) sono gli immunociti maggiormente coinvolti nel mantenimento dell’equilibrio tra immunità e tolleranza verso un determinato antigene.
L’enzima IDO (Indoleamina 2,3-diossigenasi) riveste un ruolo di particolare importanza tra i meccanismi molecolari adottati dalle cellule DCs nell’evocare tollerogenesi verso un antigene. L’attivazione di tale enzima nella DC, infatti, le conferisce un fenotipo immunosoppressivo. Le prime evidenze sperimentali del coinvolgimento dell’enzima IDO nella risposte immunitarie risalgono al 1998, quando Munn e collaboratori dimostrarono che l’utilizzo di 1-metil triptofano (1-MT), inibitore competitivo dell’enzima, in topine gravide causava il rigetto del feto con il conseguente aborto [4]. In seguito, è stato dimostrata un’alta espressione di IDO all’interfaccia feto/madre, che è responsabile della tolleranza da parte del sistema immunitario materno verso gli antigeni non self di origine paterna espressi dal feto. L’espressione dell’enzima IDO in cellule dendritiche è sottoposta al controllo di numerosi stimoli, fra questi IFN-#947; risulta essere un noto induttore [5]. L’attivazione dell’enzima IDO, che catalizza il catabolismo del triptofano (box 1), induce un impoverimento in triptofano del microambiante cellulare, al quale sono molto sensibili i linfociti T effettori, che immediatamente sono inibiti nella proliferazione, con un conseguente effetto inibitorio sulla risposta immunitaria che tali cellule dovrebbero attivare. Tale teoria della “Tryptophan starvation” [6] che spiegherebbe l’effetto tollerogenico dell’enzima IDO, non costituisce l’unico meccanismo immunitario dell’enzima, ad essa si associa la teoria delle chinurenine. Il catabolismo del triptofano catalizzato dall’enzima IDO, infatti, genera una serie di cataboliti chiamati genericamente chinurenine (box 1), che determinano l’apoptosi dei linfociti T helper , ed inoltre sono capaci di stimolare la differenziazione di cellule Tnaive in cellule Treg [9], contribuendo allo spegnimento di una risposta immunitaria antigene-specifica. La differenziazione IDO-mediata dei linfociti Treg riveste particolare importanza nel mantenimento della tolleranza immunologica, poiché tali cellule esprimono costitutivamente il recettore CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4) capace di legare i corecettori B7 espressi dalle cellule dendritiche. Il legame CTLA 4/B7 attiva un reverse signaling nella cellula dendritica che amplifica l’espressione di IDO [10]. Grazie a questo meccanismo, viene quindi a crearsi un circuito a feedback positivo che garantisce il mantenimento della tolleranza verso l’antigene presentato dall’APC.

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guarda penso che delle T regolatorie (o suppressor) non si sappia ancora bene il meccanismo d'azione.

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