'ipertermia oncologica
'Ipertermia Oncologica
IPERTERMIA
Per terapia ipertermica o ipertermia si intende il riscaldamento di tessuti biologici a temperature superiori a quella fisiologica. Il riscaldamento dei tessuti, realizzato attraverso campi elettromagnetici, ha oggi una larga applicazione clinica. Le onde elettromagnetiche utilizzate sono quelle comprese nell’intervallo di frequenze che va dalle microonde alle onde corte, sino alle onde lunghe. Attualmente si usa la frequenza di 13,56 MHz, che permette di ottenere un riscaldamento in profondità dei tessuti trattati in modo non invasivo. La potenza dissipata localmente per ottenere innalzamenti della temperatura (da 41° a 45°C) delle cellule tumorali, corrisponde a valori di SAR di alcune centinaia di W/kg. Arsèned’Arsonval (1851-1940), nel corso dei suoi studi sulle correnti ad alta frequenza, scoprì che una corrente elettrica, alla frequenza di 10kHz o più, produceva una sensazione di calore nell’attraversare i tessuti (diatermia), senza essere accompagnata dalla contrazione muscolare dolorosa, che si verifica a basse frequenze. Era il 1982, anno che segna l’ingresso ufficiale dell’elettromagnetismo nella medicina. Il riscaldamento dei tessuti tramite campi elettromagnetici presenta alcuni vantaggi rispetto alle altre forme di riscaldamento (conduzione, radiazione infrarossa): è possibile agire infatti, anche su tessuti localizzati in profondità. Le principali applicazioni cliniche dell’Ipertermia si hanno nella terapia dei tumori ed in fisioterapia.
IPERTERMIA IN ONCOLOGIA
L’Ipertermia, con l’avvento di nuove apparecchiature più performanti, si propone oggi,in patologie selezionate, come possibile scelta terapeutica in campo oncologico, non alternativa,ma in associazione con le terapie tradizionali (chemioterapia e radioterapia). Attraverso l’uso di campi elettromagnetici a radiofrequenza, focalizzati da apposite antenne (Ipertermia transcutanea locoregionale), l’organo bersaglio è riscaldato fino ad una temperatura vicina o superiore ai 43°C, per circa 60 minuti. Il trattamento, cioè il riscaldamento alle temperature suddette, può essere eseguito più volte, secondo i protocolli, non più di tre volte alla settimana, per evitare il fenomeno della termotolleranza, cioè la maggiore resistenza cellulare al calore nelle 48 ore successive alla terapia(46). È possibile anche, con apparecchiature differenti, riscaldare tutto l’organismo (Ipertermia corporea totale) (54) o direttamente le lesioni tumorali, introducendo appositi aghi, sotto guida ecografica, per via transcutanea (Ipertermia interstiziale) (8,9i. L’interesse dell’Ipertermia in oncologia è andato crescendo, in questi ultimi anni. È stato infatti dimostrato che la radioterapia e la chemioterapia, se utilizzate in associazione con trattamenti di Ipertermia, possono avere, a parità di dose, una maggiore efficacia o conservare la stessa efficacia, a dosi inferiori. Il calore potenzia gli effetti della radioterapia e della chemioterapia sul tumore senza aumentare gli effetti collaterali (cioè gli effetti debilitanti su tessuti ed organi sani derivanti dalla citotossicità della chemioterapia e radioterapia), permettendo un significativo miglioramento nel controllo della crescita tumorale. Ciò si è reso possibile dalle caratteristiche della neovascolarizzazione tumorale. Infatti i vasi tumorali, privi dell’impalcatura muscolare, non consentono per mancanza di elasticità, quella vasodilatazione fisiologica che permette un’adeguata dissipazione del calore introdotto. In altri termini, il calore rimane intrappolato nelle lesioni tumorali generando morte cellulare. L’effetto di necrosi avviene per inibizione dell’attività di riproduzione delle cellule neoplastiche, con meccanismo di apoptosi (rottura del DNA) sulle cellule neoplastiche quiescenti, che appaionoi particolarmente sensibili alle alte temperature (7). Recenti studi di biologia molecolare hanno isolato la proteina responsabile dell’inibizione della neo angiogenesi. Identificata come PAI-1, (PAI-ONE) è capace di inibire la formazione di nuovi vasi tumorali tipici dei tumori che danno delle metastasi ed è prodotta dall’endotelio dei vasi sotto l’azione del calore (28,29). Il fenomeno bene si integra con l’azione delle terapie convenzionali (chemio e radioterapia) che espletano la loro azione citotossica sulle cellule in attiva proliferazione. Un altro considerevole vantaggio dell’Ipertermia è costituito dal fatto che la reattività immunitaria del malato tumorale, solitamente depressa dalla malattia stessa e/o dalle cure messe in atto per controllarla, viene potenziata dall’Ipertermia che, mimando il meccanismo di difesa fisiologica rappresentato dalla febbre, provoca la liberazione di sostanze immunoregolatrici (citochine), le quali hanno effetto protettivo per l’organismo del malato. Le cellule tumorali, sotto l’azione del calore producono la proteina dello dhock termico, HSP (HEAT SHOCK PROTEINS). Le HSP a loro volta inducono l’attivazione dei linfociti TH1 che iniziano a produrre IL-2. Le cellule dendritiche producono a loro volta IL-12 e attivano i macrofagi con produzione di IL-1, TNF-alfa, IL-6. Le citochine coinvolte hanno funzione di attivazione delle difese immunitarie di tipo tumorale. TNF-alfa, IL-6 e IL-1 invece tendono a creare uno stato infiammatorio e riduzione delle difese antitumorali. Presso l’Istituto di Medicina Biologica si associa l’immunoterapia con derivati indolici della ghiandola pineale, che modula e amplifica l’attivazione delle citochine antitumorali. La sinergia dei trattamenti combinati di Ipertermia + Chemio, Radioterapia (17) o Immunoterapia (31) può consentire il raggiungimento dello stesso risultato, utilizzando le terapie convenzionali a dosaggi ridotti, con conseguente riduzione dei loro spesso pesanti, effetti collaterali (11). Non va infine dimenticato che, in fase preoperatoria, l’applicazione dell’Ipertermia può ridurre la massa tumorale, facilitando l’opera del chirurgo e consentendo a volte interventi anche in casi che ad una prima valutazione vengono giudicati inoperabili. Le proprietà terapeutiche del calore erano già conosciute nel passato: l’uso dei ferri caldi nella cura del cancro è riportato da Galeno ed Ippocrate e ne esistono tracce anche nel 2000 avanti Cristo. La ricerca di nuove modalità di trattamento che avessero come caratteristica l’assenza pressoché totale di effetti collaterali, ha fatto rinascere l’interesse per l’Ipertermia come modalità terapeutica antitumorale (19), partendo da ricerche di base sui meccanismi con cui il calore è in grado di uccidere le cellule tumorali o renderle più sensibili ad alcuni farmaci ed alle radiazioni (35,36). Negli anni ‘70 sono stati pubblicati numerosi studi biologici, che hanno meglio precisato gli effetti cellulari provocati dal calore (7,11). Questi studi hanno confermato l’efficacia dell’Ipertermia e dimostrato il vantaggio terapeutico derivante dall’associazione con radioterapia e la chemioterapia (14).
La sperimentazione clinica e l’avvio dei primi studi clinici randomizzati hanno portato alla formazione, in Europa negli Stati Uniti ed in Giappone di società di ipertermia affiliate alle organizzazioni per la ricerca ed il trattamento del cancro. A livello internazionale sono stati completati molti studi biologici sugli effetti del calore, nell’intervallo di temperature compreso tra 42 e 45°C, in associazione con le radiazioni ionizzanti (35). L’integrazione tra ipertermia e radiazioni trae origine dall’attivazione di due diversi
fenomeni: il calore. Un effetto citotossico diretto, dovuto alle particolari condizioni delle cellule tumorali, caratterizzate da scarsa nutrizione per via vascolare, carenza di ossigeno ed aumentata acidità; e un effetto radiosensibilizzante che consente di utilizzare l’ipertermia come terapia adiuvante per distruggere cellule tumorali radioresistenti. I dati di laboratorio derivanti dalle evidenze sperimentali, hanno mostrato un incremento di efficacia, pari a circa da una e mezzo a tre volte, rispetto all’uso delle sole radiazioni ionizzanti. Dati interessanti provengono dai primi studi clinici sperimentali negli anni ottanta con più di 25.000 tumori trattati. Le evidenze raccolte dai protocolli iniziali Americani ed Europei, testimoniano che la combinazione di calore e radiazioni nel trattamento di carcinomi squamosi del collo (25), di melanomi, e di carcinomi della mammella (18), determina un miglioramento nel controllo locale della malattia. (vedi tav. 1.1). L’interazione tra ipertermia e chemioterapia è più complessa ed è fondata su diversi meccanismi. Uno dei principali effetti del riscaldamento sembra essere l’aumento della permeabilità cellulare, che consente una maggiore possibilità di passaggio di farmaci all’interno della cellula (14). Diversi studi hanno confermato l’efficacia dell‘Ipertermia su grossi tumori della zona addominale e pelvica (14,44,48,53).
Visti i risultati la terapia è stata inserita nella routine di grossi centri clinici specializzati, particolarmente concentrati in Olanda e Germania, ma presenti anche in tutti i più importanti paesi tra cui l’Italia (Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori di Napoli, Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori di Milano, Unità Operativa Ospedale di Empoli, Unità Ospedaliera di Avellino Epatologia). Allo stato attuale gli organismi che promuovono l’attività sperimentale di Ipertermia, sia tramite protocolli cooperativi (disegnati ed approvati nel quadro delle indicazioni della Dichiarazione di Helsinki), sia con le iniziative per il controllo di qualità (5,24), sono di carattere multinazionale: European Society of Hyperthermic Oncology (ESHO), che raccoglie alcune centinaia di ricercatori (clinici, biologi, fisici ed ingegneri) delle più note e prestigiose istituzioni Europee impegnate nella ricerca sui tumori (6); North American Group, attivo negli Stati Uniti e nel Canada; Japanese Society for Hyperthermic Oncology, che riunisce quasi un migliaio di ricercatori giapponesi; ASSIE - European School of Hyperthermya Vigevano ASSIE - Sede Europea Via Molino delle Armi, 3. Esistono ancora limiti al riscaldamento di tumori di grande volume localizzati in profondità, per la difficoltà di selezionare, indirizzare e controllare adeguatamente il calore (10). Sono in corso di studio e sviluppo macchine complesse, dotate di sistemi di focalizzazione (array
di dipoli con controllo di fase) della potenza elettromagnetica e di sistemi di controllo della temperatura (4), che promettono un decisivo miglioramento nelle pianificazione e nel controllo dei trattamenti.
Ciò potrà consentire un ulteriore passo in avanti nella articolata lotta contro il Cancro.
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