Una proteina due forme

La principale differenza tra la PrP cellulare e quella patogena risiede nella conformazione. La proteina che causa lo scrapie si propaga entrando in contatto con le molecole normali di PrP, provocandone lo svolgimento e il passaggio da una conformazione usuale a quella della PrP dello scrapie. Questo cambiamento dà origine ad una reazione a catena in cui le molecole appena trasformate, modificano la forma di altre molecole normali di PrP, e così via.
In che modo differiscono le due strutture, normale e patologica?
La proteina normale è costituita soprattutto da una struttura ad alfa eliche, regioni nelle quali lo scheletro proteico si avvolge in uno specifico tipo di spirale; mentre la struttura che provoca lo scrapie, contiene filamenti beta, ossia regioni dove lo scheletro proteico è organizzato in ripiegamenti a zig-zag. La proteina normale, probabilmente, si avvolge in una struttura compatta avente quattro alfa eliche nella parte centrale (come da fotografia).

La proteina prionica (PrP) è generalmente innocua. Nella forma benigna, il suo scheletro si ripiega formando diverse eliche (mostrate come spirali nel plausibile modello a nastro a sinistra, e come cilindri nello schema in alto a destra). La PrP si converte nella forma infettiva che causa li scrapie -un prione- quando gran parte dello scheletro si distende, formando i cosidetti filamenti beta (rappresentati come frecce nella struttura ipotetica in basso a destra). I siti in rosso nel modello a nastro della PrP normale evidenziano posizioni nelle quali la sostituzione di un amminoacido promuove probabilmente l'avvolgimento nella forma infettiva della molecola.

I dati che sostengono l’ipotesi secondo cui la PrP dello scrapie può indurre una molecola di PrP ad alfa elica a trasformarsi in una struttura a zig-zag, derivano prevalentemente da due importanti studi:
1)I peptidi sintetici, corrispondenti a tre delle quattro ipotetiche regioni ad alfa elica della PrP, possono avvolgersi in modo da formare dei foglietti beta.
2)Nella loro conformazione a foglietto beta, questi peptidi possono imporre la stessa struttura a peptidi della PrP ad alfa elica.
Le molecole di PrP prodotte da geni mutanti, probabilmente non adottano la conformazione che causa lo scrapie al momento della sintesi; in caso contrario, i portatori di geni mutanti si ammalerebbero nella prima infanzia. Si ritiene che la mutazione del gene per la PrP renda le proteine risultanti, suscettibili ad un passaggio da una conformazione ad alfa elica a una a foglietto beta.
Presumibilmente, occorre tempo perché una molecola effettui spontaneamente il passaggio e ancora più tempo perché la PrP dello scrapie si accumuli e danneggi i tessuti celebrali, fino al punto da produrre sintomi della malattia (perdita della coordinazione dei movimenti e dell'equilibrio, forte prurito, atassia, degenerazione dei neuroni, possibile accumulo di depositi proteici sotto forma di placche).
Ma perché le varie mutazioni che sono state osservate nei geni per la PrP possono facilmente avvolgersi nella conformazione beta, cioè a foglietto ripiegato?
Molte delle mutazioni scoperte nell’uomo, provocano la sostituzione di uno degli amminoacidi situati nelle quattro ipotetiche eliche o sui loro confini. La sostituzione con amminoacidi non corretti, in queste posizioni, potrebbe destabilizzare l’elica, aumentando così la probabilità che la regione interessata e le sue limitrofe si riavvolgano in una beta conformazione.