Homology modelling teoria

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Discussione

DaniC
Nuovo Arrivato

8 Messaggi

Inserito il - 13 gennaio 2016 : 23:36:29

Salve a tutti, avrei dei dubbi sulla procedura per effettuare un homology modelling. Il concetto � che se ho una proteina a struttura non nota (target) conoscendo la struttura di proteine ad essa simili (templati) posso costruire un modello della struttura tridimensionale della target.
Gli step possono essere cos� riassunti:
1- ricerca in banca dati di templati (con blast o psi-blast)
2- allineamento della sequenza target con la sequenza templato
3- il backbone della target sar� simile al backbone del templato quindi il programma legge le coordinate atomiche e crea un pre-modello con il probabile backbone della target sulla base del backbone del templato
4- si rifinisce il modello con le catene laterali ed i loops
Se questi passaggi sono corretti mi domando:
- Facciamo l'allineamento tra target e templato per vedere quanto sono effettivamente simili queste due sequenze per vedere se � possibile andare aventi con il modelling?
- Se abbiamo pi� templati faccio un allineamento multiplo tra questi templati e alla fine possono allineare il profilo generato dall'allineamento multiplo con la sequenza target?
- Il mio professore ha parlato di come allineare le sequenze non sia la stessa cosa di allineare due strutture in quanto l'evoluzione tende a conservare la struttura pi� che la sequenza; quindi anche se le due sequenze hanno effettivamente una struttura simile mi pu� uscire un allineamento target-templato scarso. Detto ci� ha introdotto il concetto di penalit� per i gap posizione specifica. Questo significa semplicemente che quando vado a fare l'allineamento target-templato per valutarne la qualit� tengo conto del concetto di cui sopra ed introduco delle regole tipo dare un punteggio molto basso ai gap introdotti in posizioni dove vi sono elementi di struttura secondaria.
Il mio professore � un tipo che cerca il ragionamento non tanto il funzionamento preciso del programma.

kORdA
Utente Attivo

Prov.: Milano
Citt�: Monza

1303 Messaggi

Inserito il - 15 gennaio 2016 : 16:43:57

Un paio di precisazioni...

In primo luogo se si sta parlando di homology modelling (e NON di threading) ci si affida in larga misura al grado di identita'/similarita'di sequenza. Quanto debba essere alto questo parametro non � banale stabilirlo anche se ci sono i seguenti lavori che definisco delle soglie seguite in genere da tutta la comunita' scientifica:

Chothia C, Lesk AM. EMBO J. 1986 Apr;5(4):823-6. PubMed PMID: 3709526

Rost B. Protein Eng. 1999 Feb;12(2):85-94. PubMed PMID: 10195279

Va detto che un lavoro analogo � stato fatto anche per poter fare homology modelling su interfaccie proteina-proteina (PPI):

Aloy P, Ceulemans H, Stark A, Russell RB. J Mol Biol. 2003 Oct 3;332(5):989-98. PubMed PMID: 14499603.

Sarebbe buona norma assicurarsi sempre che gli allineamenti di sequenza siano coerenti con un buon grado di sovrapposizione tra il profilo di struttura secondaria predetto per il target e calcolato per il templato (cosa a cui ci si affida unicamente se il grado di similarit� e troppo basso).

Il fatto poi che "l'evoluzione tende a conservare la struttura pi� che la sequenza" mi sembra un'affermazione un po' troppo forte (per quello che vedo nei progetti che seguo :-D ).

BTW, � importante sottolineare rifinire i loop (step 4) non � una cosa accessoria da sottovalutare.

http://www.linkedin.com/in/dariocorrada