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A cosa servono gli astrociti? Negli scorsi post abbiamo cercato di rispondere a questo interrogativo esaminando due opinioni opposte. Chi dice che le cellule-stella abbiano un ruolo nei processi cognitivi superiori come apprendimento e memoria, e chi dice che queste cellule siano solo di supporto ai neuroni. Qual’è la verità? Ad oggi, non abbiamo ancora certezze. Però, esiste un possibile “modello” che spiega quanto si è finora scoperto.
Innanzitutto, nel post precedente, in cui vi ho parlato dell’esperimento di Agulhon, vi ho anticipato che non si era tenuto conto di qualcosa d’importante….
Infatti, i ricercatori statunitensi hanno valutato solo l’azione dei recettori GPCR -legati a proteine G- che sfruttano l’inositolo tri-fosfato come mediatore in grado di aumentare i livelli di calcio all’interno delle cellule. L’IP3 si lega infatti a specifici recettori posti sulla membrana del reticolo endoplasmico (ER). Questo organello contiene elevatissime concentrazioni di calcio. Il risultato dell’azione svolta dall’IP3 è che l’ER rilascia una quantità di Ca nel citoplasma dell’astrocita.
Dalle ricerche svolte finora, pare sia l’aumento di calcio intracellulare a stimolare gli astrociti, che in risposta liberano neurotrasmettitori come il glutammato.
I risultati di Agulhon e colleghi parrebbero contraddire questa ipotesi… Manipolando il meccanismo di aumento del calcio intracellulare legato all’IP3, infatti, gli scienziati avrebbero dimostrato che quest’ultimo non avrebbe alcuna influenza sulla secrezione di neurotrasmettitori da parte degli astrociti.
Tuttavia, esistono altri meccanismi in grado di determinare aumenti nella concentrazione di calcio all’interno delle cellule. Ad esempio, i TRP -transient receptor potential-. Si tratta di canali ionici che permettono a diversi ioni -tra cui il nostro calcio- di fare il loro ingresso nella cellula.
Questi canali sono diffusi in diversi tipi cellulari, e non tutte le loro funzioni sono chiare. Sono coinvolti nella percezione luminosa, in quella del dolore e hanno un ruolo nei mecanocettori, ovvero recettori in grado di rilevare stimoli di natura meccanica.
Per non parlare dei canali per il calcio voltaggio dipendenti.
Insomma, il fatto che bloccando il pathway legato all’IP3 non siano state rilevate differenze nella secrezione di neurotrasmettitori astrocitari potrebbe quindi semplicemente voler dire che sono altre le molecole coinvolte.
bisogna poi considerare che Agulhon ha misurato l’aumento di calcio a livello del corpo cellulare degli astrociti. Questi, però, hanno una struttura simile ai neuroni. un corpo cellulare e diversi prolungamenti filiformi.
Sono questi prolungamenti ad essere in contatto con i neuroni e con le sinapsi: è quindi necessario capire cosa accade a questo livello, e non nel corpo cellulare… Anche perché è possibile che sia l’aumento di calcio nella periferia degli astrociti a stimolare il rilascio di neurotrasmettitori…
Tuttavia, si parla di spessori molto ridotti, a volte 50nm, ed è quindi molto difficile rilevare aumenti di calcio in uno spazio così piccolo.
Al momento, quindi, non si può escludere che abbiano ragione i sostenitori delle cellule-stella come reali attori della trasmissione sinaptica.
Fonte immagine www.sciencemag.com
Qual’è il modello che descrive una possibile funzione astrocitaria?
Le cellule-stella sono avvolte strettamente intorno alle fibre nervose, e sono quindi a contatto ravvicinato con le sinapsi.
Quando il neurone pre-sinaptico secerne neurotrasmettitori, questi si legano ai recettori del neurone post-sinaptico e l’impulso nervoso viene trasmesso. Secondo questa ipotesi, la stimolazione dei neuroni scatena l’aumento di calcio negli astrociti, che a loro volta emettono neurotrasmetiori in grado di influenzare la trasmissione sinaptica dei neuroni adiacenti.
Le cellule-stella sono in grado di liberare glutammato, che come abbiamo visto ha un ruolo eccitatorio, e adenosina tri-fosfato -ATP- che inbisce la trasmissione sinaptica.
Personalmente credo che questa sia la spiegazione più plausibile….Voi che ne dite?
In realtà credo che la spiegazione non sia tanto semplice, poiché, come si evince dalla figura posta in questo stesso post, anche gli astrociti necessitano del recettore dell’IP3 sul reticolo endoplasmatico per innescare l’aumento di calcio citosolico e poi il rilascio dei neurotrasmettitori.
L’unico modo che avrebbe un neurone per eccitare un astrocita sarebbe quello di liberare glutammato che si legherà sui recettori NMDA degli astrociti causando un aumento di calcio. Questo calcio innescherebbe i Ryr etc etc (come già detto nel post)
Tuttavia, nel modello animale citato nel precedente post si è fatto uso dei topi KO per il Ryr2, tipico dei miociti, ed anche degli astrociti.
Quindi se se è vero che gli astrociti collaborino con l’LTP e la neurotrasmissione glutammatergica attraverso questo meccanismo, nel post precedente non ci doveva essere induzione della long-term potenziation.
Aggiungo anche che l’esposizione degli astrociti in vitro al glutammato non causa eccitazione e conseguente rilascio di neurotrasmettitori. Una teoria alquanto traballante. Bisognerebbe considerare ben altro.
Spero di essere stato chiaro
vorrei inserirmi in questo dibattito con qualche informazione che credo sia utile alla comprensione di questo affascinante argomento. Io lavoro a padova nel gruppo del dr Carmignoto, uno dei pionieri nello studio del ruolo degli astrociti nel SNC. In particolare io studio proprio gli aumenti di calcio negli astrociti. questo articolo di agulhon e mccarthy contiene delle gravi inesattezze. Innanzitutto la stimolazione utilizzata per indurre LTP è di intenistà tale da essere fuori da qualsiasi range fisiologico. Le frequenze di stimolazione sono talmente alte che ovviamente coprono qualsiasi effetto dei gliotrasmettitori rilasciati dagli astrociti. Inoltre gli aumenti di calcio misurati negli astrociti dopo la stimolazione di questo recettore sono assolutamente abnormi, essendo degli aumenti a plateu, cioè in cui il livello di calcio non torna a basale. In realtà sappiamo che gli aumenti di calcio negli astro sono dei transienti abbastanza rapidi. Il recettore fatto esprimere agli astrociti in una delle due linee murine esaminate nello studio e usato per provocare questi aumenti di calcio NON è espresso normalmente nel cervello in condizioni sia fisiologiche sia fisiopatologiche. La gliotrasmissione è un meccanismo la cui importanza nella fisiologia e nella fisiopatologia del SNC è ormai una realtà supportata da solide evidenze sperimentali, di cui io stesso sono testimone ogni giorno.
Sinceramente stupisce molto che lavori con così tante inesattezze vengano pubblicati senza battere ciglio su giornali importanti come science.
ciao a tutti! sxusate il ritardo….
in effetti, la risposta non è semplice….il modello murino utilizzato in questo studio non sembra esere adeguato alla dimostrazione di un’attività (o meno) negli astrociti….Science purtroppo non pè nuova alla pubblicazione di artcioli di dubbia veridicità….
io ho cittato alcune obiezioni che sono state mosse a questo lvaoro, ma che non hanno a che fare col modello murino usato…la mia domanda è: è palusibile che ci siano altre modalità attraverso cui il calcio può aumentare negli astrociti, in caso avessero ragione Agulhon e colleghi?
grazie dei commenti! in particolare, spero che Iacopo ci tenga aggiornati!