IL SISTEMA MAGGIORE DELLA ISTOCOMPATIBILITà HLA

Il sistema maggiore della istocompatibilita' è responsabile della sorveglianza immunologica; esso comprende dei polipeptidi situati alla superficie di tutte le cellule li globuli rossi  capaci di identificare strutture "non self" e di organizzare una pronta reazione contro di queste.
La pratica dei trapianti d'organo ha dato un enorme impulso allo studio del sistema HLA; il trapianto infatti è disponibile se fra donatore ed accettatore esiste concordanza per gli antigeni del sistema.
Gli antigeni di istocompatibilità sono codificati da un sistema molto complesso comprendente i loci A,B,C,D eDR situati in un sistema del braccio corto del cromosoma 6.
Considerando i due sistemi del cromosoma 6 di un individuo, vedremo che ogni persona possiede un solo aplotipo in comune con uno dei genitori e che  la possibilita' di trovare in famiglie numerose figli HLA-identici è solo del 25%; esistono tuttavia associazioni preferenziali nel settore HLA per cui la incidenza di certi antigeni come HLA-Ae B6 ricorre con maggiore frequenza.

Glia antigeni HLA sono glicoproteine formate da due catene  polipeptidiche delle quali una si inserisce attraverso la membrana cellulare e l'altra è legata con la prima all'esterno.Ne sono particolarmente dotati i linfociti, i granulociti, i monociti e le piastrine; le altre cellule li presentano in concentrazioni variabili.
Quando venga riconosciuta una condizione di istocompatibilità la catena pesante innesca la sintesi di GMP-ciclico all'inetrno dei linfociti e il cGMP fornisce la energia necessaria per l'attivazione di opportune strutture intracellulari detti microtubuli.
La identificazione degli antigeni HLA appartenenti a loci A,B,C viene effettuata con il metodo del micro-linfocitotossicità: i linfociti in esame sono testati con degli antisieri specifici ottenuti da soggetti politrasfusi o da donne pluripare o con la produzione di anticorpi monoclonali; la positività per un determinato antigene HLA è segnalata, in presenza di complemento, dalla lisi dei linfociti sulla scorta della penetrazione al loro interno di un colorante vitale, il tripanblau.
Per identificare gli antigeni appartenenti ai loci D deve essere invece usata la reazione linfocitaria mista MRL (MIXED LYMPHOCYTE REACTION) : i linfociti appartenenti a due soggetti della stessa specie ma differenti per il tipo D, quando vengano coltivati insieme si stimolano a vicenda, proliferano, blastizzano e incorporano quantità maggiori di timidina tritiata che ci darà la misura quantitativa del processo.
Con questi metodi è oggi ancor più plausibile tipizzare i candidati al trapianto e loro possibili donatrori.
In caso di incompatibilità HLA, se verrà effettuato il trapianto, i linfociti T helper dell'accettore riconoscendo dli antigeni D esteanei del donatore reagiranno proliferando e condizionando la proliferazione dei linfociti T e B . I linfociti B si trasformano allora, in plasmacellule e producono anticorpi citotossici contro gli antigeni D del donatore. I linfociti T  effettori e gli anticorpi liberi derivanti dalle plasmacellule aggrediranno il tessuto trapiantato con la cooperazione dei linfociti NK o killer con conseguente rigetto del trapianto.
Il sistema HLA esercita quindi, un controllo sulle capacità difensive dell'organismo in quanto comprende i loci per alcune frazioni del complemento e per il sistema della properdina e governa cosi' sia la via diretta che quella alternativa del sistema complementare.
Molte malattie incidono piu' frequentemente nei portatori di particolari antigeni A, B, D e DR del sistema HLA
Il confronto statistico fra l'incidenza di certi antigeni HLA in soggetti affetti da perticolari mallattie e nella popolazione sana è in grado di quantificare il rischio relativo che i portatori di un dato HLA hanno di contrarre una determinata malattia: il rischio è ad esempio molto alto, pari all'87%, nella spondilite anchilosante e pari al 37% nella sindrome di Reiter.
Questa scoperta sostanzia il concetto classico di diatesi ossia di suscettibilità genetica verso determinate malattie.
La maggior parte delle malattie che riconoscono nell'assetto antigene HLA un motivo etiopatogeneticoriguardano antigeni compresi nei loci HLA-B e DR.
Talvolta si ha la sensazione di una diretta responsabilità dei geni HLA nel surrenale dovuta a deficienza congenita di 21-idrossilasi.
Altre volte, invece, si ha la sensazione che si tratti di una reazione di generico condizionamento nella risposta a qualsiasi aggressione immunologica coon tendenza a sviluppare reazioni autoimmuni, caso della spondilite anchilosante, del morbo di Reiter e della uveite anteriore acuta correlate ai geni HLA-B27 e A2, della malattia di Behcet correlata ai geni HLA-B5, dell'artrite reumatoide nella quale è frequente un assetto HLA-DW4-DR4.;per non parlare a mio avviso, del morbo celiaco, dell'epatite cronica attiva, del morbo di Flajani-Basedow, del morbo di Addison , della malattia pseudoparalitica correlati  ad un assetto HLA-DW-DR3 e B8, e del diabete insulino-dipendente nel quale è stata documentata la frequenza di alleli HLA-DW3-DR3, B8 e CW7.
Per quanto riguarda le allergosi sembrano interessati i geni Ir che controllano la risposta immunitaria alle allergie
Gli antigeni di istocompatibilita' si comportano quindi come marcatori genetici di suscettibilità verso determinate malattie ; essi sono analoghi ai geni Ir studiati a fodo su razze di topi geneticamente identificati perche' ottenuti dall'accoppiamento di fratelli e sorelle per oltre 20 generazioni.
I geni Ir condizionano la capacità di produrre risposte immuni e controllano la funzionalità dei linfociti T helper e B e di quelli soppressori per cui in mancanza di un determinato gene Ir puo' comportare l'incapacita' ad una risposta immune adeguata perchè è difficile il riconoscimento dell'antigene da parte dei linfociti.

Federico Cesareo

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